一、核心背景盈丰财富
人类胚胎发育依赖母体妊娠环境，母胎界面的复杂细胞与分子互作是妊娠成功的关键。该领域研究对理解人类发育机制、揭示妊娠并发症（如流产、胎儿生长受限、子痫前期）病因、优化母婴健康策略至关重要。
母胎界面研究受限于三方面 —— 过程不可直接观察（体内不可达性）、样本获取涉及伦理争议、物种差异显著（人类与小鼠及灵长类间存在关键区别），且缺乏成熟体外模型，现有模型整合难度大。
作者系统梳理子宫内膜、胎盘、胚胎的现有体外模型，分析模型整合的关键挑战（形态功能复杂性、时空协调性、体内基准验证），提出 “从构建模块到构建互作” 的跨学科研究视角，为推进母胎界面机制研究提供方向。
二、人类母胎界面的体内生理机制
（一）母胎界面的形成过程
母胎界面的形成始于胚胎着床，贯穿胎盘发育，需经历子宫内膜准备、胚胎附着与侵袭、胎盘结构成熟三个核心阶段，具体过程与关键事件如下表：
展开剩余95%发育阶段
时间节点
核心事件
关键分子 / 细胞参与
子宫内膜准备（蜕膜化）月经周期分泌中期
1. 基质细胞发生间质 - 上皮转化（上调 β- 连环蛋白、E - 钙粘蛋白、ZO-1）
2. 分泌细胞外基质（如纤连蛋白）
3. 招募免疫细胞（主要是子宫自然杀伤细胞 uNK）
4. 子宫血管重塑
卵巢激素（雌激素 E2、孕酮 P4）、环磷酸腺苷（cAMP）、松弛素、前列腺素 E2（PGE2）
胚胎着床与初级合胞体形成受精后 6-7 天（d.p.f.）
1. 囊胚（内细胞团 ICM + 滋养外胚层 TE）通过极性滋养外胚层（pTE）附着于子宫内膜腔上皮
2. pTE 融合形成多核初级合胞体（PrS），侵入蜕膜化子宫内膜
3. 初级合胞体扩张，形成滋养层腔隙
整合素、层粘连蛋白、L - 选择素（介导附着）；HB-EGF（稳定胚 - 上皮互作）
胎盘结构成熟13-20 d.p.f. 至孕早期结束
1. 细胞滋养层（CTB）形成细胞柱，发育为初级绒毛和细胞滋养层壳（稳定胎盘附着，暂时堵塞螺旋动脉）
2. 胚外间充质进入绒毛形成次级绒毛
3. 胎儿血管侵入形成三级绒毛，分支为密集绒毛树
4. 细胞滋养层壳分化为绒毛外滋养层（EVT），侵入蜕膜和子宫肌层
NOTCH 信号（调控 CTB 增殖分化）、VEGF（血管生成）、金属蛋白酶（ECM 降解）
血供模式转换孕 10-12 周
1. EVT 重塑螺旋动脉：降解血管平滑肌，将高阻力血管转化为低阻力血管
2. 滋养层栓溶解，母体血液进入绒毛间隙（IVS），从 “组织营养”（子宫分泌物）转向 “血液营养”（母体血液）
一氧化氮（血管舒张）、胎盘生长因子（PlGF）
（二）母胎界面的关键互作机制
母胎界面的功能维持依赖多维度信号交流，涵盖分子信号、生物力学、免疫调控、营养交换四大层面：
1. 旁分泌与近分泌信号（分子交流）
着床前对话：子宫内膜分泌白血病抑制因子（LIF）、前列腺素，通过子宫腔液作用于囊胚，调控 TE 附着与分化；囊胚分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG），增强子宫内膜容受性。
着床后信号：膜结合型 HB-EGF（子宫内膜腔上皮分泌）与 EVT 表面 ErbB4 结合，稳定胚 - 母互作；TGF-β、VEGF、PDGF 调控 EVT 侵袭与血管重塑；NOTCH 信号（NOTCH1-4 受体及 Jagged1/2、Delta-like1/4 配体）维持 EVT 前体细胞存活，引导其向侵袭表型分化。
2. 生物力学信号（物理微环境调控）
细胞外基质（ECM）作用子宫 ECM 含层粘连蛋白、I/III/V 型胶原、纤连蛋白，其组成随月经周期和妊娠动态变化；滋养层通过整合素（如 EVT 表达 α5β1，绒毛 CTB 表达 α4β6）感知 ECM 刚度，调控侵袭行为。
机械力响应流体剪切力：孕早期合胞体滋养层（STB）高表达机械敏感离子通道（Piezo1、TRPV6），剪切力促进 STB 微绒毛形成和 PlGF 分泌；
组织刚度：着床部位底蜕膜刚度（~1250 Pa）显著高于非着床部位包蜕膜（150-250 Pa），刚度差异引导胚胎附着和 EVT 侵袭；
压缩力：蜕膜基质细胞收缩产生压缩力，影响胚胎定位和形态发生，RAC1/RHOA 信号调控蜕膜细胞运动，间接影响 EVT 侵袭。
3. 免疫调控（免疫耐受维持）
母胎界面免疫细胞以 “耐受型” 为主，避免母体对胎儿（半同种异体）产生免疫攻击，主要细胞类型及功能如下：
免疫细胞类型
占 CD45 + 细胞比例
核心功能
关键分子机制
子宫自然杀伤细胞（uNK）
70%
1. 调控 EVT 侵袭（分泌 CSF2、XCL1 促进 EVT 迁移）
2. 参与螺旋动脉重塑
3. 分泌抗炎细胞因子
KIR-HLA-C 互作（uNK 的 KIR 受体识别 EVT 表面 HLA-C，特定组合降低子痫前期风险）；HLA-G-LILRB1 结合（抑制 uNK 活化）
蜕膜巨噬细胞
~20%
1. 清除凋亡细胞
2. 分泌 IL-10、TGF-β（抗炎）
3. 辅助动脉转化
根据定位（底蜕膜 / 包蜕膜）呈现不同转录组和分泌组特征
T 细胞
10%-15%
1. 以 CD4+、CD8 + 为主，Treg 细胞稀少
2. 无细胞毒性（因 EVT 缺乏 HLA-I A/B 和 HLA-II，且蜕膜含 TGF-β、IL-10 抑制 T 细胞活化）
PD1-PD-L1 互作（EVT 高表达 PD-L1，抑制 T 细胞功能）
B 细胞
少量
主要在感染时发挥作用，正常妊娠中功能有限
无直接调控胎盘发育的证据
4. 营养交换（组织营养与血液营养）
孕早期（组织营养）子宫内膜腺体分泌 “子宫乳”（含 EGF、VEGF、LIF、脂质、糖原），直接进入绒毛间隙；滋养层通过 GLUT 转运体吸收葡萄糖，通过溶酶体降解糖原和糖蛋白（如 PAEP、SPP1）获取营养。
孕中晚期（血液营养）STB 形成连续屏障，通过被动扩散（气体）、主动运输（葡萄糖、氨基酸）、受体介导的内吞（脂蛋白）实现母胎物质交换；STB 变薄（减少运输距离），绒毛分支增加（扩大交换面积）。
三、人类母胎界面的体外模型系统
现有模型涵盖胎盘、子宫内膜、胚胎三大类，各模型的形态功能特征、优势与局限存在显著差异，需根据研究目标选择。
（一）胎盘体外模型
模型类型
来源
核心特征（形态 / 功能）
优势
局限
原代滋养层细胞胎盘组织（孕早期 / 足月）
1. 绒毛 CTB 形成上皮单层，自发融合为 STB，分泌 HCG、hPL
2. EVT 在纤连蛋白上培养可维持 HLA-G 表达
保留体内细胞状态和功能盈丰财富，满足所有滋养层分子标准
1. 体外存活时间短（仅短期培养）
2. 无法长期扩增，实验操作受限
3. 冷冻保存困难
滋养层细胞系永生化细胞（如 Swan-71、HTR8/SVneo）；绒毛膜癌细胞（BeWo、JEG-3、JAR）
1. 永生化细胞：部分保留 EVT 或 CTB 特征（如 Swan-71 模拟 EVT 侵袭）
2. 癌细胞系：BeWo 可诱导融合为 STB，JEG-3 表达 HLA-G
1. 自我更新能力强，可长期培养
2. 操作简便，易获取
1. 染色体异常，转录组 / 甲基化谱与体内差异大
2. 细胞身份模糊（如 JAR 缺乏 HLA-I，无法模拟正常 CTB）
3. 无法重现绒毛结构
滋养层干细胞（TSCs）囊胚、孕早期胎盘、naive 多能干细胞（PSCs）诱导
1. 长期稳定培养，可分化为 EVT 和 STB
2. 呈现 CTB 样转录谱，表达滋养层核心标志物（GATA3、TFAP2C）
1. 遗传稳定，可大量扩增
2. 可通过 3D 培养形成类器官，或通过 Transwell 形成 CTB/STB 双层（模拟胎盘屏障）
1. 非 HLA-I 阴性（与体内 CTB 不同）
2. 表观遗传状态异常（甲基化谱与体内滋养层存在差异）
3. 不同来源（囊胚 / 胎盘 / PSCs）的 TSCs 分子特征不一致
滋养层类器官（TOs）孕早期 / 足月胎盘（3D Matrigel 培养）
1. 自组装为绒毛样结构，外层 STB、内层 CTB
2. 分泌 HCG、GDF15、妊娠特异性糖蛋白
3. 可高效分化为 HLA-G+ EVT，HLA 表达谱与体内一致
1. 满足孕早期滋养层所有分子标准
2. 可长期培养、冷冻保存，支持患者来源模型构建
3. 适合与子宫内膜模型共培养
1. 仅含滋养层谱系，缺乏胚外间充质和胎儿血管
2. 需生物工程优化以重现绒毛树复杂结构
胎盘组织外植体孕早期 / 足月胎盘绒毛
1. 维持绒毛完整结构（CTB、STB、间质核心、胎儿血管）
2. 短期培养可研究 EVT 分化和激素分泌
1. 保留组织水平复杂性
2. 可直接观察绒毛对刺激的响应
1. 存活时间短（常规培养 2 天 STB 脱落，悬滴培养可延长至 1 周）
2. 长期培养易出现细胞凋亡和炎症反应
（二）子宫内膜体外模型
模型类型
来源
核心特征（形态 / 功能）
优势
局限
原代子宫内膜细胞子宫内膜活检（上皮 / 基质细胞）
1. 基质细胞在 cAMP、E2、P4 诱导下可蜕膜化（表达 PRL、IGFBP1）
2. 上皮细胞可形成单层，表达腔上皮 / 腺上皮标志物
1. 保留体内细胞功能，可研究蜕膜化和着床
2. 患者来源模型可模拟疾病状态
1. 体外存活时间短（仅短期培养）
2. 易污染平滑肌 / 内皮细胞，需验证纯度
3. 无法长期扩增
子宫内膜癌细胞系子宫内膜腺癌（如 ECC1、Ishikawa、RL95-2）
1. Ishikawa 表达孕酮受体（PGR），可模拟腔上皮对激素的响应
2. RL95-2、HEC-1 缺乏 PGR，无法蜕膜化
1. 自我更新能力强，可长期培养
2. 操作简便，适合高通量筛选
1. 染色体异常，分子表型与正常子宫内膜差异大
2. 细胞身份混乱（如 ECC1 被 Ishikawa 污染）
3. 多数细胞系无法模拟蜕膜化
子宫内膜类器官（EOs）子宫内膜活检、经血（3D 培养）
1. 长期稳定培养，遗传稳定
2. 激素响应性：E2/P4 诱导下分化为纤毛细胞和分泌细胞，表达容受性标志物（LIF、PAEP、SPP1）
3. 分泌 “子宫乳” 成分，模拟腺上皮功能
1. 重现子宫内膜上皮周期性变化
2. 经血来源模型为非侵入性获取
3. 可与滋养层模型共培养研究着床
1. 仅含上皮谱系，缺乏基质、免疫和血管细胞
2. 无法自发形成腔上皮 - 腺上皮的空间分离（体内为分层结构，类器官为 “盐椒样” 混合）
（三）胚胎模型（用于早期母胎互作研究）
模型类型
来源
核心特征
应用场景
局限
干细胞衍生胚胎模型（SCBEMs）naive PSCs（分化为胚胎和胚外谱系）
1. 可模拟着床前 / 着床后早期发育（如原肠运动、轴形成）
2. 部分模型含 STB，但 CTB 维持能力有限
研究胚胎发育机制，筛选影响早期发育的因子
1. 缺乏稳定滋养层谱系，难以模拟完整母胎互作
2. 部分模型（如类原肠胚）不含滋养层，需与胎盘模型整合
人类囊胚样结构（Blastoids）naive PSCs 或 TSCs 组装
1. 重现囊胚结构（ICM 样、TE 样、囊腔）
2. TE 样细胞可分化为初级合胞体，附着并侵入子宫内膜上皮 / 类器官
模拟着床过程（胚 - 母附着、侵袭）
1. 与体内囊胚存在分子差异（如部分着床相关基因表达异常）
2. 无法发育至晚期，仅适用于早期互作研究
胎儿 - 母体组装体（Fetomaternal Assembloids）囊胚 / 囊胚样结构 + 子宫内膜组装体（上皮 + 基质 + 内皮）
1. 囊胚自发附着于子宫内膜组装体表面，启动侵袭
2. 可观察合胞体与子宫基质细胞融合
模拟着床期多细胞互作（胚 - 上皮、胚 - 基质）
1. 形态异质性高，难以标准化
2. 缺乏免疫细胞，无法模拟免疫调控
四、模型整合的关键挑战
将胎盘、子宫内膜、胚胎模型整合为功能性母胎界面系统，需克服七大核心挑战：
1. 细胞类型组成（Challenge 1）
问题现有模型多为单一谱系（如 TOs 仅含滋养层，EOs 仅含上皮），缺乏母胎界面必需的细胞类型（如 uNK、蜕膜基质细胞、胎儿血管内皮）。
实例常用主动脉内皮细胞无法模拟子宫螺旋动脉内皮的特异性功能；永生化免疫细胞系无法重现 uNK 的抗炎和调控 EVT 的功能。
需求优先使用原代组织衍生模型，或通过共培养补充缺失细胞类型，需验证细胞身份与体内一致性。
2. 形态功能组织（Challenge 2）
问题体外模型难以重现体内组织的空间结构和功能极性。
实例EOs 在 Matrigel 中培养呈现 “内翻极性”（分泌端朝向类器官内部），无法向体外释放 “子宫乳”，影响与 TOs 的营养交换；2D Transwell 模型无法模拟胎盘绒毛的 3D 分支结构和母体血液流动产生的剪切力。
需求通过生物工程优化（如倒置培养、开放 ECM 支架）调整细胞极性；利用微流控技术构建 3D 血管网络。
3. 形态功能整合（Challenge 3）
问题共培养策略（如接触 / 非接触、静态 / 动态）直接影响模型间互作的真实性，且缺乏通用共培养培养基。
实例静态共培养无法模拟母体血液灌注对 STB 功能的调控；TOs 与 EOs 的共培养培养基需平衡两者的分化需求（如 EOs 需 E2/P4，TOs 需特定生长因子），现有培养基易导致一方功能异常。
需求根据研究目标选择共培养方式（如研究营养交换用 Transwell，研究侵袭用 3D ECM）；开发 “最小支持培养基”，利用模型间互作补偿缺失因子。
4. 体内基准验证（Challenge 4）
问题缺乏标准化的验证标准，模型与体内母胎界面的一致性难以量化。
建议验证维度细胞组成：通过单细胞测序比对模型与体内细胞的转录组特征；
形态结构：通过免疫荧光验证关键细胞的空间定位（如 EVT 围绕螺旋动脉）；
功能指标：检测激素分泌（如 HCG、孕酮）、物质运输（如葡萄糖转运）、EVT 侵袭能力是否与体内匹配。
5. 路径依赖性（Challenge 5）
问题模型的发育状态依赖其前期培养条件，不可逆的发育路径可能导致功能异常。
实例孕早期 TOs 已失去初级合胞体的侵袭能力，无法模拟着床期的初始侵袭：未经历蜕膜化的 EOs 无法与囊胚建立有效互作，因蜕膜化是子宫内膜容受性的前提。
需求在整合前同步各模型的发育阶段（如 EOs 先经 E2/P4 诱导蜕膜化，TOs 诱导至 EVT 分化状态）。
6. 时空协调（Challenge 6）
问题母胎界面的互作具有严格的时空顺序，体外模型难以重现这一动态过程。
实例囊胚需在子宫内膜 “容受期”（分泌中期）附着，提前或延迟的共培养会导致着床失败；EVT 对螺旋动脉的重塑需在母体血液灌注前完成，否则会导致胎盘缺血。
需求通过诱导分化时序控制各模型的发育阶段，利用实时成像监测互作动态。
7. 伦理考量（Challenge 7）
问题模型复杂性越高，伦理争议越大，需根据细胞组成分类管理。
伦理分类与监管建议模型类别
细胞组成
伦理风险
监管要求
类别 1仅子宫内膜 + 胎盘细胞（无胚胎成分）
低（无法发育为人类个体）
1. 需获取原代组织的知情同意
2. 遵守国家组织样本管理法规
类别 2子宫内膜 + 干细胞衍生胚胎模型（如囊胚样结构）
中（含胚胎谱系，有潜在发育能力）
1. 符合 ISSCR 指南（如禁止移植到子宫）
2. 需伦理委员会专项审查
类别 3子宫内膜 + 人类胚胎
高（涉及人类胚胎研究）
1. 严格遵守国家胚胎研究法规（如培养时限限制）
2. 禁止超出研究必需的胚胎操作
五、解决挑战的技术策略与未来方向
（一）核心技术手段
1. Kirkstall Quasi Vivo 器官芯片（Organ-on-a-Chip）
优势：构建 3D 动态微环境，精确控制流体剪切力、压力等物理参数，模拟母体血液灌注。
应用实例胎盘芯片：含微通道和多孔 ECM 支架，一侧接种 STB，另一侧接种内皮细胞，可研究药物跨胎盘运输和 EVT 侵袭；
母胎界面芯片：整合子宫内膜上皮、基质、血管和 TOs，模拟着床期多细胞互作和血液营养转换。
2. 水凝胶与微图案化技术
水凝胶优化基于子宫内膜 ECM 成分（如胶原、纤连蛋白）设计合成水凝胶（如 PEG 基水凝胶），模拟体内刚度和生化信号；脱细胞子宫组织衍生水凝胶可保留天然 ECM 的生物活性，支持 EOs 和 TOs 的形态发生。
微图案化通过接触印刷、光图案化技术在水凝胶表面构建特定拓扑结构（如模拟子宫腺窝），引导细胞空间定位；光控释放技术可实现生长因子的时空精准递送，调控细胞分化时序。
3. 高通量筛选与实时成像
高通量筛选利用自动化平台测试 ECM 成分、培养基配方、药物浓度等参数，快速优化模型培养条件；结合转录组和分泌组分析，定义模型的分子特征。
实时成像光片显微镜（Light-sheet microscopy）：低光毒性、高分辨率，可长期监测囊胚与子宫内膜的动态侵袭过程；
光遗传学工具：通过光控激活特定信号通路（如 NOTCH、RAC1），精确调控细胞行为，解析互作机制。
4. 生物力学理论与建模
通过力学建模量化组织刚度、剪切力对细胞行为的影响（如 EVT 侵袭速度与 ECM 刚度的关系）；结合体外实验验证，预测体内母胎互作的关键机制（如螺旋动脉重塑异常与子痫前期的关联）。
（二）未来研究方向
模块化整合策略
将子宫内膜、胎盘、胚胎模型分别诱导至特定发育阶段后再整合，避免相互干扰（如先将 EOs 蜕膜化，TOs 分化为 EVT，再与囊胚样结构共培养）。
多组学基准数据库
建立人类母胎界面的单细胞转录组、空间转录组、蛋白质组图谱，为模型验证提供标准化参考。
疾病模型构建
利用患者来源的 TOs 和 EOs（如子痫前期患者、反复着床失败患者）构建疾病模型，筛选致病机制和治疗靶点。
跨学科协作
整合生殖生物学、生物工程、物理学、伦理学，推动模型从 “形态模拟” 向 “功能模拟” 升级，最终实现对人类妊娠全过程的体外重现。
六、总结
本综述系统梳理了人类母胎界面的体内机制、现有体外模型及整合挑战，提出 “以互作为核心” 的研究框架。Vladyslav Bondarenko et al.Cell Stem Cell 32, September 4, 2025
现有模型已能模拟母胎界面的部分功能（如 TOs 的 EVT 分化、EOs 的激素响应），但需通过生物工程技术（Kirkstall Quasi Vivo器官芯片、水凝胶）解决形态功能整合问题，并建立严格的体内基准验证体系。
未来，跨学科协作和伦理规范将是推动母胎界面模型从基础研究走向临床应用（如优化 IVF、防治妊娠并发症）的关键。
Kirkstall Quasi Vivo®类器官串联3D灌流共培养系统盈丰财富
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